王晓东团队综述细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡的生化通路

细胞凋亡（Apoptosis）是哺乳动物细胞中发现的第一个程序性细胞死亡方式，除此之外，细胞中还有坏死性凋亡（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）以及铁死亡（Ferroptosis）等程序性细胞死亡方式。

2024年1月4日，王晓东院士团队在 Molecular Cell 期刊发表了题为：The biochemical pathways of apoptotic, necroptotic, pyroptotic, and ferroptotic cell death 的研究论文。

该综述将讨论了这些受调控的细胞死亡通路如何在特定的细胞类型中单独和相互连接地发挥特定的生理和病理功能。


细胞凋亡由caspase-3/7执行，这些caspase在活细胞中处于休眠状态，但分别受到上游caspase-8或caspase-9的激活，以响应细胞外细胞因子或细胞内应激信号。当caspase-8被抑制时，同样的细胞死亡诱导因子也会导致坏死性凋亡，导致受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）的激活，该激酶磷酸化假激酶MLKL，引发其寡聚化和膜破坏活性。被称为炎性caspases的caspase-1/4/5/11通过裂解Gasdermin D诱导细胞焦亡。此外，膜磷脂的多不饱和脂肪酸尾部过氧化的干扰会引发铁死亡，这是一种铁依赖性和caspase非依赖性的坏死性细胞死亡。

细胞凋亡：Caspase-3/7介导的细胞死亡


细胞凋亡信号通路

坏死性凋亡：一种受RIPK3介导的蛋白质磷酸化调控的坏死性细胞死亡


坏死性凋亡信号通路

细胞焦亡：Gasdermin介导的坏死性细胞死亡


细胞焦亡信号通路

 

铁死亡：亚铁离子介导的膜磷脂多不饱和尾部过氧化


铁死亡生化机制

我们对细胞死亡的认识最初仅限于细胞凋亡，因为参与细胞死亡的第一组基因与细胞凋亡相关。随着坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡等其他形式的细胞死亡分子机制的揭示，细胞死亡的观点得到了迅速扩展。细胞死亡机制的描述允许对组织中这些形式的细胞死亡进行特定的生物标志物识别，这对于探索细胞死亡的生理和病理作用至关重要。

重要的是，这些细胞死亡通路中组分和生化反应的识别，使得在特定组织中产生细胞死亡缺陷的基因修饰小鼠模型和小分子化合物的产生成为可能，使用这些工具探索细胞死亡的生理和病理功能将为潜在的治疗干预铺平道路，包括癌症、自身免疫性疾病和退行性疾病，其中各种形式的细胞死亡可能是潜在病因的一部分。另一个引人注目的问题是，还有多少种具有不同细胞内调节和执行途径的受调控的细胞死亡形式仍有待发现？在研究这四种明确定义的受调控细胞死亡类型的生化途径时所开发的知识和工具，无疑将为寻找与细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡不同的其他类型的受调控的细胞死亡方式奠定基础。

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